Der Film erzählt die Geschichte der großen und langjährigen Freundschaft zwischen Jack Kerouac, Allen Ginsberg und William Burroughs, aus der die literarische Bewegung der "Beat Generation" hervorging.
Alles beginnt im New York der frühen 1950er-Jahre, als Kerouac beschließt, einen großen Roman über ihre gemeinsamen Erfahrungen zu schreiben. Dann geht es weiter nach San Francisco, Mexiko-Stadt, Tanger, Paris und endet etwa 15 Jahre später mit der Veröffentlichung von "Howl" (Allan Ginsberg), "On the Road" (Jack Kerouac) und "Naked Lunch" (William Burroughs), drei Büchern, die jedes für sich ein Manifest darstellen.