Alles scheint sich im Hotel Transsilvanien zum Besseren entwickelt zu haben. Draculas strenge Regel, dass nur Monster willkommen sind, wurde endlich gelockert und die Türen stehen auch für menschliche Gäste offen. Doch hinter verschlossenen Särgen ist Drac um seinen niedlichen Enkel Dennis besorgt, der halb Mensch, halb Vampir - keine Anzeichen seines Vampirseins zeigt. Während seine Tochter Mavis also beschäftigt ist, gemeinsam mit Schwiegersohn Johnny die menschliche Verwandtschaft zu besuchen - und selbst in einen Kulturschock hineinsteuert -, ruft Großvater Drac seine Freunde Frank, Murray, Wayne und Griffin zusammen, um für Dennis ein "Monster im Training"-Boot Camp zu veranstalten. Doch keiner ahnt, dass Dracs Vater Vlad, griesgrämig und von sehr, sehr, sehr, alter Schule, dem Hotel einen Familienbesuch abstattet. Als Vlad herausfindet, dass sein Urenkel kein reines Vampirblut in sich trägt - und mittlerweile sogar Menschen im Hotel Transsilvanien willkommen sind -, liegen alle Zähne blank.
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